簡約科技 2017-01-10

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開展臨床研究可為指南的制定和政策制定者提供證據(jù)，更好地促進(jìn)臨床決策，促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展，更好地為患者服務(wù)。隨著我國的發(fā)展，越來越多的中國研究發(fā)表在國際頂級期刊，發(fā)出了中國聲音。

在過去的2016年，在國際的舞臺上，有哪些中國的重磅研究精彩亮相?讓我們一同來回眸。

1、黃連素能治不孕癥

臨床中一直用來治療痢疾和腸胃炎的黃連素，竟對改善女性生殖功能也“露上一手”。

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科吳效科教授領(lǐng)銜完成了一項國內(nèi)外樣本量較大的多囊卵巢綜合征(PCOS)研究，首次發(fā)現(xiàn)黃連素有促進(jìn)排卵、提高受孕率和活產(chǎn)率的生殖療效。其療效通過解除卵巢胰島素抵抗促進(jìn)排卵、降低雄激素合成實現(xiàn)。

黃連素可從中草藥黃連、黃柏、三顆針等植物中提取。常用的鹽酸黃連素又叫鹽酸小檗堿。相關(guān)成果刊登在《柳葉刀》雜志上。

該研究納入644例PCOS不孕受試者，隨機(jī)分為小糪堿加安慰劑組、來曲唑加安慰劑組、小糪堿加來曲唑組。治療6個周期后發(fā)現(xiàn)，3組的活產(chǎn)率分別為22%、36%、34%，受孕率分別為29%、46%、49%，妊娠率為22%、39%、38%，排卵率為6%、59%、61%。而黃連素組患者很少有惡心、便秘等不良反應(yīng)。此外，黃連素活產(chǎn)率療效類似西醫(yī)一線藥物克羅米芬，黃連素口服6個月后PCOS患者活產(chǎn)率約為22%。

吳效科指出，與傳統(tǒng)西醫(yī)降糖藥二甲雙胍相比，黃連素用于PCOS治療，除了能夠有效降糖、改善胰島素抵抗，還可調(diào)控肝細(xì)胞低密度膽固醇受體，進(jìn)而有效降脂。且服用黃連素胃腸道等不良事件較低，患者依從性較高。

2、晚期胃癌新型治療方案出爐

解放軍第八一醫(yī)院全軍腫瘤中心秦叔逵教授和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授牽頭的阿帕替尼治療晚期胃癌Ⅲ期研究結(jié)果顯示，對于接受過二線及以上化療的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，阿帕替尼可作為一種新型的治療方案。與安慰劑相比，阿帕替尼單藥能將晚期胃癌患者中位總生存期(OS)延長1.8個月，中位無進(jìn)展生存期(PFS)延長0.8個月，且不良事件可逆可控。(J Clin Oncol.2016年2月16日在線版)

結(jié)果顯示，全數(shù)據(jù)分析集(FAS)中，阿帕替尼組與安慰劑組的中位OS分別為6.5個月和4.7個月，阿帕替尼組患者的中位OS較安慰劑組延長1.8個月;符合方案分析集(PPS)中，阿帕替尼組與安慰劑組的中位OS分別為7.6個月和5.0個月，阿帕替尼組患者的OS較安慰劑組延長2.6個月(圖1)。

圖1 總生存期和無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)(A為全數(shù)據(jù)分析集，B為符合文案分析集)

晚期胃癌患者5年生存率不足10%。對于這些患者，二線化療后缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。阿帕替尼Ⅲ期臨床研究的成功，為經(jīng)歷2種系統(tǒng)化療失敗后的患者提供了一種新的治療手段。

3、他汀未能預(yù)防心臟術(shù)后房顫

2016年5月，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院鄭哲教授研究團(tuán)隊與英國牛津大學(xué)合作開展的心臟手術(shù)圍手術(shù)期使用他汀藥物治療房顫STICS研究結(jié)果公布。結(jié)果顯示，他汀并未降低術(shù)后肌鈣蛋白水平和房顫的發(fā)生率，也未縮短住院時間，相反還會增加腎功能損傷。(N Engl J Med.2016，374：1744)

STICS研究共納入阜外醫(yī)院1922例竇性心律無房顫史且擬擇期接受心臟手術(shù)的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀可顯著降低低密度脂蛋白膽固醇水平，但并沒有降低術(shù)后肌鈣蛋白水平、房顫的發(fā)生率，也沒有縮短住院時間，相反還會增加腎功能損傷(24.7%與19.3%，P=0.0047)。

STICS研究由英國心臟基金會支持，是阜外醫(yī)院完成的一項高水平、國際合作臨床研究。該研究是全球范圍內(nèi)迄今為止較大規(guī)模評價他汀藥物在心臟手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用有效性的臨床研究。

研究結(jié)論打破了國際上以往他汀治療降低心臟術(shù)后并發(fā)癥的傳統(tǒng)觀點，為現(xiàn)行的臨床指南和診療常規(guī)提出了挑戰(zhàn)并提供了全新的參考。

4、我國氯吡格雷獲益人群可精準(zhǔn)預(yù)測

北京天壇醫(yī)院王擁軍教授團(tuán)隊曾在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的CHANCE研究發(fā)現(xiàn)，對于短暫性腦缺血發(fā)作或小卒中患者，與單用阿司匹林相比，氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合治療21 d，之后單用氯吡格雷90 d的治療策略可顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，且并不伴有嚴(yán)重出血并發(fā)癥風(fēng)險的顯著增加。

隨后，王伊龍和王擁軍等在JAMA雜志發(fā)表文章稱，并非所有人都能從該策略中獲益：與僅使用阿司匹林治療相比，上述策略對攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的患者無效(JAMA.2016年6月23日在線版)。

氯吡格雷為口服抗血小板藥物，應(yīng)用氯吡格雷可以降低血栓形成的風(fēng)險。但氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物才能抑制血小板的聚集。

該生物轉(zhuǎn)化過程需CYP2C19基因編碼的細(xì)胞色素P450在肝內(nèi)代謝完成，約有40%的亞裔患者在治療后仍顯示出殘留的血小板聚集，即所謂的“氯吡格雷抵抗”。其主要原因是CYP2C19基因突變致使氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物減少。

該研究共納入CHANCE試驗中73個地區(qū)的2933例中國患者，其中1207例(41.2%)患者為非攜帶者，1726例(58.8%)患者為功能缺失等位基因(*2， *3)的攜帶者。

5、孕晚期用藥可基本阻斷乙肝母嬰傳播

北京佑安醫(yī)院婦幼中心名譽主任潘啟安及副院長段鐘平等的一項研究發(fā)現(xiàn)，孕晚期妊娠婦女運用替諾福韋抗病毒治療，能夠?qū)⒁腋文笅雮鞑サ母怕式抵?%甚至更低。(N Engl J Med. 2016，374：2324)

該研究納入200例孕婦，這些孕婦每毫升血液中的病毒量超出100萬拷貝。受試者被隨機(jī)分為兩組：一組不接受抗病毒治療，另一組從孕30周開始每天口服300 mg替諾福韋。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的孕婦中只有2%的病毒載量下降，68%的治療孕婦每毫升血液乙肝病毒載量減少至100萬拷貝以下。

研究者指出，如果孕婦生產(chǎn)時病毒載量減少至100萬拷貝以下，意味著嬰兒出生后，再接種乙肝疫苗及免疫球蛋白注射，基本上不受乙肝病毒感染。而如果不做預(yù)防，乙肝母親生出的嬰兒80%~90%會被感染。因而，這項研究為減少乙肝母嬰傳播提供了新方法。

6、多囊卵巢綜合征不孕者更宜冷凍胚胎移植

8月11日，山東大學(xué)副校長、生殖醫(yī)學(xué)中心主任陳子江教授課題組的一項研究發(fā)現(xiàn)，對于患有多囊卵巢綜合征(PCOS)的不孕女性來說，與新鮮胚胎移植相比，胚胎凍存后移植可以明顯提高新生兒活產(chǎn)率。(N Engl J Med .2016， 375：523)

該研究為一項多中心臨床試驗，納入1508例PCOS不孕女性，均處于第一個體外受精周期中。胚胎發(fā)育3 d后，受試者隨機(jī)分為兩組，分別接受新鮮或冷凍的胚胎移植。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCOS不孕女性首次胚胎移植時，與新鮮胚胎移植相比，冷凍胚胎移植后活產(chǎn)率較高，卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險、流產(chǎn)較低，但先兆子癇的風(fēng)險較高。其他妊娠率和新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率無顯著組間差異(表1)。

研究者指出，雖然體外受精時優(yōu)先選用新鮮胚胎，但PCOS患者在體外受精過程中，使用冷凍胚胎比新鮮胚胎更安全，懷孕成功率也更高。

與新鮮胚胎移植相比，冷凍胚胎移植發(fā)生先兆子癇和新生兒死亡的概率也更高。然而，目前尚無重度子癇前期的危險，并且新生兒死亡率的差異也沒有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，因此，對這兩種不良后果需要進(jìn)一步研究。

7、晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療新方案

如何延緩、克服肺癌患者表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR TKI)的耐藥及如何較大化獲益是近年來一直困擾臨床的難題。吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授等以這一問題為切入點而設(shè)計了臨床研究JMIT，為目前TKI耐藥問題提供了一個有效的解決思路。(J Clin Oncol.2016年8月9日在線版)

JMIT研究將EGFR突變率較高的亞裔人群作為研究對象，比較了培美曲塞聯(lián)合吉非替尼(G+P)與吉非替尼單藥一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效。主要終點為無進(jìn)展生存期(PFS)，次要研究終點為總生存期(OS)、疾病進(jìn)展時間、客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時間和安全性。

研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療將PFS明顯延長了4.9個月并使EGFR敏感突變NSCLC的疾病進(jìn)展風(fēng)險下降了32%。PFS的亞組分析顯示，包括常見EGFR突變亞型亞組(19、21外顯子突變)在內(nèi)，幾乎所有亞組都一致地顯示了P+G組的PFS獲益(圖2)。與單藥組相比，聯(lián)合組3/4級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率有所升高(42%與19%);嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為9%和2%。

研究提示，培美曲塞與吉非替尼在體內(nèi)存在協(xié)同作用，使EGFR敏感突變NSCLC一線治療有更好的應(yīng)答，成為延緩TKI耐藥的一種治療選擇，可能有望改變EGFR敏感突變NSCLC今后的臨床實踐。JMIT研究的發(fā)表也是中國腫瘤臨床研究國際化進(jìn)程的又一體現(xiàn)。

8、國際復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線化療方案有了中國標(biāo)準(zhǔn)

由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授牽頭，全國22個臨床研究中心共同參與的一項關(guān)于晚期鼻咽癌一線治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果在《柳葉刀》發(fā)表。其結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌安全有效。(Lancet.2016年8月23日在線版)

該研究歷時3年余，共納入362例轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的鼻咽癌患者，主要入組標(biāo)準(zhǔn)為：RECIST 1.1評分0或1的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，1∶1隨機(jī)分為吉西他濱聯(lián)合順鉑治療組(GP組)和5-FU聯(lián)合順鉑對照組(FP組)。接受GP治療(第1 d、第8 d吉西他濱1 g/m2，第1 d順鉑80 mg/m2，每3周給藥1次)或FP治療(5-FU 4 g/m2，持續(xù)靜脈輸注96 h，第1 d順鉑80 mg/m2，每3周給藥1次)，共6個療程。主要研究終點為PFS，次要研究終點為OS、ORR、安全性和生活質(zhì)量。

研究達(dá)到主要終點：相比FP組，GP組中位PFS顯著延長(7.0個月與5.6個月)，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降45%。GP組的客觀有效率顯著優(yōu)于FP組(64.1%與42.0%)。相比FP組，GP組OS顯著延長(29.1個月與20.1個月)。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

這一改變臨床實踐的研究結(jié)果或?qū)⒆鳛橥砥诒茄拾┑臉?biāo)準(zhǔn)一線化療方案寫入國際指南。

9、國人補(bǔ)充葉酸有多種獲益

2016年，CSPPT研究多項亞組分析顯示了補(bǔ)充葉酸的獲益。

北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇等進(jìn)行的CSPPT研究亞組分析顯示，對于我國無主要心血管病史的高血壓患者，補(bǔ)充葉酸可使總膽固醇(TC)升高，相關(guān)新發(fā)卒中風(fēng)險降低31%。

(Stroke.2016，47：2805)

研究納入20 166例無主要心血管病史的高血壓患者，隨機(jī)接受依那普利(10 mg)+葉酸(0.8 mg)或僅依那普利(10 mg)，均未服用降脂藥物。

研究顯示，校正主要協(xié)變量后，在未補(bǔ)充葉酸的高血壓患者中，與基線低TC水平(<200 mg/dl)比，高TC水平(≥200 mg/dl)是新發(fā)卒中的獨立預(yù)測因素(4.0%與2.6%;HR=1.52)。但在補(bǔ)充葉酸的患者中，高TC水平未顯著增加新發(fā)卒中風(fēng)險。缺血性卒中相關(guān)結(jié)果也類似(圖3)。

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院徐欣、侯凡凡院士等開展的CSPPT腎臟亞組研究表明，在輕中度慢性腎臟病患者中，與單純依那普利治療相比，依那普利聯(lián)合葉酸治療可顯著延緩慢性腎臟病進(jìn)展。(JAMA Intern Med.2016年8月22日在線版)。

CSPPT研究的另一項亞組分析發(fā)現(xiàn)，血同型半胱氨酸水平不僅與血壓水平呈正相關(guān)，而且還影響依那普利降壓效果，而加用葉酸可消除這種影響。(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016年11月10日在線版)

10、傳播才是耐多藥結(jié)核病“元兇”

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院高謙教授研究團(tuán)隊與上海市疾病預(yù)防控制中心梅建教授研究團(tuán)隊共同發(fā)現(xiàn)，耐多藥結(jié)核病的“傳播”是導(dǎo)致耐多藥結(jié)核病疫情的主要原因。(Lancet .12月2日在線版)

耐多藥結(jié)核主要耐兩種抗結(jié)核藥物異煙肼和利福平，其治療和防控面臨挑戰(zhàn)，一直是全球性的難題。既往認(rèn)為，治療不當(dāng)是產(chǎn)生耐多藥結(jié)核病疫情的主要原因。該研究納入上海市2009-2012年的7982例結(jié)核病患者的結(jié)核菌樣本，從中鑒定出367例耐多藥結(jié)核菌，應(yīng)用基因型檢測、全基因組測序和流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析法。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，至少73%的耐多藥結(jié)核患者由傳播導(dǎo)致，其中44%的患者是在感染后1~2年發(fā)病。

傳播主要發(fā)生在社區(qū)以及公共場所，診斷不及時是傳播的主要危險因素。同時，研究發(fā)現(xiàn)，耐多藥結(jié)核菌在傳播過程中會產(chǎn)生新的耐藥，成為更加難治的廣泛耐藥結(jié)核菌，且耐多藥結(jié)核菌自身也在不斷進(jìn)化，通過補(bǔ)償性突變，提高了自身的適應(yīng)力。

高謙教授指出，目前我國發(fā)現(xiàn)的耐多藥結(jié)核患者不到估計人數(shù)的10%，而已發(fā)現(xiàn)患者中僅約60%的患者接受治療，治愈率不到40%。大量的耐多藥結(jié)核患者作為隱藏的傳染源依然在不斷傳播，將造成更多的耐多藥結(jié)核病患者產(chǎn)生。

來源：醫(yī)師報

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